实验室顾炎课题组发现B细胞及抗体介导转移新功能

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    2019115日,《Nature Medicine》杂志在线发表了海军军医大学医学免疫学国家重点实验室曹雪涛课题组最新研究成果《Tumor-educated B cells selectively promote breast cancer lymph node metastasis by HSPA4-targeting IgG》,揭示了肿瘤驯化的B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原HSPA4的病理性抗体促进乳腺癌淋巴结转移。《Nature Medicine》是临床前研究领域最有影响力的期刊之一,对未来的临床应用具有重要的价值和意义。2018年影响因子为32.621分。

 

    淋巴结是肿瘤最常见的转移部位,肿瘤淋巴结转移是临床判断患者预后的重要指标。B淋巴细胞是淋巴结主要的组成细胞之一,能通过转化成浆细胞分泌抗体执行体液免疫功能,然而其在肿瘤淋巴结转移微环境中的功能知之甚少。

 

    课题组研究人员利用小鼠乳腺癌4T1乳腺原位种植模型,发现在肿瘤转移前,引流淋巴结(Draining lymph nodeDLN)中B细胞比例与数量即显著增加。表型分析显示,肿瘤驯化的B细胞分泌抗体(尤其是IgG)的能力显著增强,检测荷瘤小鼠血清中IgG亦显著升高。体内功能实验证实,B细胞缺失以后,荷瘤小鼠淋巴结转移明显减少,生存期延长,而回输了病理性抗体的小鼠淋巴结转移又显著增多。机制研究上,病理性抗体能够结合HSPA4的糖基化位点,抗体交联引起HSPA4结合膜蛋白ITGB5的激活,募集并促进酪氨酸激酶SRC的磷酸化,从而激活下游NF-κB通路。NF-κB通路的激活上调靶基因HIF1αCOX2的表达,HIF1α促进肿瘤细胞表达趋化因子受体CXCR4,而COX2介导的PGE2分泌则诱导淋巴结基质细胞分泌趋化因子SDF1α,从而促进肿瘤转移前微环境形成并诱导肿瘤细胞向引流淋巴结的迁移。

 

    本研究阐明了B细胞及抗体介导的体液免疫在淋巴结转移前微环境形成及肿瘤淋巴结转移中的重要功能。发现B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原的病理性抗体直接促进肿瘤转移,同时寻找到糖基化的肿瘤膜抗原在病理性抗体的产生及促转移中的重要功能,为深入认识体B细胞介导的体液免疫功能及肿瘤转移前微环境的形成提供了新的视角,为肿瘤治疗尤其是肿瘤转移的预测和防治提供了新的靶点。

 

2019年1月29日 22:46
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