解析病毒感染调控关键分子机制

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病毒感染是人类健康的极大威胁,深入研究病毒感染的分子机理以寻找防治病毒感染的新方法新药物已经成为生物医学领域研究的前沿热点。一般而言,病毒感染机体后可以通过天然免疫受体加以识别以触发机体产生干扰素,分泌的干扰素通过激活下游信号诱导一系列效应基因的表达,发挥机体抗病毒功能[1-3]。然而,对于病毒是如何逃逸免疫系统并在体内完成复制增殖的分子机制,目前还知之甚少。作为一种非细胞体生物,病毒不能完成独立增殖和复制,必须依赖宿主细胞的物质合成原料和代谢能量系统。因此病毒入侵细胞后需要借助于宿主细胞的代谢网络来促进自身复制和感染。然而,病毒如何调控宿主细胞代谢完成自身增殖和感染的机制研究一直以来没有重要进展。

近十年来,医学免疫学国家重点实验室曹雪涛院士和王品副教授的研究团队一直在该领域深入探索。2014年该研究团队在应用新一代高通路检测全基因组表达谱的数据分析中,发现病毒感染可以诱导宿主细胞表达大量的非编码蛋白的RNA(非编码RNA), 而其中一部分的表达是干扰素非依赖的,提示这部分非编码RNA很可能参与了病毒复制或逃逸相关过程。随后利用RNA干扰进行功能筛选,发现其中一个长非编码RNA,lncRNA-ACOD 1,可以显著地提高感染细胞中病毒拷贝数。后续机制研究发现,病毒诱导表达的lncRNA-ACOD1在胞浆中能够直接结合一个重要的代谢酶,天冬氨酸转移酶(GOT2),并且可以促进GOT2的酶催化活性,提高宿主细胞的代谢水平,从而为病毒复制提供原料和能量。这证实病毒能够诱导宿主细胞表达lncRNA-ACOD1,促进GOT2酶活性影响代谢,从而帮助了病毒复制和增殖。而这一调控过程的发生是不依赖于干扰素信号通路的,这对于传统认知的干扰素调控体系是一个重要补充和完善,为临床上病毒感染相关疾病的诊治提供了新的策略和靶标。同时,这也是首次发现了一个长非编码RNA可以直接结合代谢酶类调控细胞代谢以促进病毒感染复制,为RNA研究和病毒感染调控增添了新的认知。

该发现于2017年11月24日正式发表于《科学》 [4]。美国宾夕法尼亚大学教授Jorge Henao-Mejia在同期《科学》杂志为该工作发表评述文章,称“该研究打开了非编码RNA调控代谢酶活性的大门”。2017年12月国际著名杂志 《免疫》(Immunity)配发美国斯坦福大学教授李元豪Howard Y. Chang的评述文章,称“该工作揭示了宿主非编码RNA通过调控代谢酶活性促进病毒感染的新途径”。 

参考文献:

[1] Hornung, V. et al. 5'-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I. Science, 2016, 314, 994-997.

[2] Wang, Y. et al. The autoimmunity-associated gene PTPN22 potentiates toll-like receptor-driven, type 1 interferon-dependent immunity. Immunity, 2013, 39, 111-122.

[3] Chen, W. et al. Induction of Siglec-G by RNA viruses inhibits the innate immune response by promoting RIG-I degradation. Cell, 2013, 152, 467-478.

[4] Wang, P., Xu, J., Wang, Y. & Cao, X. An interferon-independent lncRNA promotes viral replication by modulating cellular metabolism. Science, 2017, 358, 1051-1055. 

Revealing the key mechanism for regulation of viral infection through lncRNA and metabolism

Wang Pin, Cao Xuetao

National Key Laboratory of Medical Immunology & Institute of Immunology, Navy Military Medical University, Shanghai 200433, China

 Viral infection is one of the major threats for human health nowadays. However, the under lying mechanism of viral infection, especially how viruses hijack host cell metabolic network for their replication, is still largely unknown. Through screening transcriptome of host cell, we identified a group of noncoding RNA induced by virus infection via an interferon independent manner, of which an lncRNA, named lncRNA-ACOD1 by us, is vital for virus replication. lncRNA-ACOD1 interacts with a key metabolic enzyme, aminotransferase GOT2, to promote its catalytic activity to produce more metabolites as the material of viral replication. LncRNA-ACOD1 expression is NF-κB dependent while its expression and function is interferon/IRF3 independent, which is an alternative pathway of virus infection regulation. This study provides an attractive new drug target for the treatment of viral infection diseases and also opens a new field for studying metabolic regulation and noncoding RNA function in viral infection.

图1

 1,在病毒感染中lncRNA-ACOD1结合并调控代谢酶GOT2以促进病毒复制

如图所示,病毒侵入机体后会被免疫系统识别,机体产生干扰素,启动抗病毒应答,清除病毒。另一方面,病毒需要增殖存活,该研究显示病毒可以通过干扰素非依赖的方式诱导机体表达非编码RNA lncRNA-ACOD1,该RNA在细胞浆中结合转氨酶GOT2促进其酶活性调控细胞内代谢,从而帮助病毒增殖,扩大感染。


2017年11月5日 15:44
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